Jose Roberto Castilho PIQUEIRA[1]
• RESUMO : Este trabalho trata de uma visao panoramica dos principais métodos utilizados, atualmente, na modelagem matemática de processos biol6gicos. Esses metodos sao muito variados, com enfoques que, as vezes, sao deterministicos, utilizando a teoria dos sistemas dinamicos e, as vezes, sao pro babilisticos, lanc;:ando mao das equac;:6es diferenciais estocasticas. Em todos eles, entretanto, tres fatores inerentes aos processos biol6gicos nao podem deixar de ser considerados: a complexidade, a imprevisibilidade e a diversidade de escalas temporais.
• PALAVRAS- CHAVE: Sistemas dinamicos; complexidade; imprevisibilidade; equac;:6es diferenciais; mecanica classica; mecanica quantica; termodinamica.
Nos liltimos anos, as ciencias bio16gicas tern recebido da matematica uma in teressante contribui<;ao que, aparentemente, originou-se da necessidade crescente de se processar, eficientemente, os dados clinicos e de laborat6rio, na tentativa de extrair de tais dados a maxima quantidade de informa<;ao possivel, criando processos computacionais cada vez mais potentes [2]
Essas contribui<;oes, nao apenas trabalhando como ferramentas de natureza es tatistica, tao importantes nos testes de valida<;ao de hip6teses a respeito dos dados, constituem uma empreitada mais ousada de cria<;ao de modelos de sistemas que pos sam descrever, predizer e prescrever algum recorte dos processos bio16gicos.
Nao se trata de encarar a matematica como ferramenta para fazer contas e in terpretar graticos, e sim utiliza-la nas modelagens efetivas dos processos, proporci onando conjuntos de equa<;oes diferenciais em problemas de dinamica populacional, fisiologia e bioquimica, alem de modelos estocasticos representativos de processos de nivel celular e molecular[3]
Tal empreitada tern redundado em sucesso e contribuido de maneira efetiva para 0 desenvolvimento da biologia te6rica, conforme se observa na literatura cien tifica da area (Murray, 1993).
E importante deixar claro que a biomatematica nao po de ser confundida com a biofisica ou bioquimica, pois nao procura explicar os process os bio16gicos por meio de sua decomposic;ao sucessiva em processos fisicos e quimicos de niveis de orga nizac; ao gradativamente inferiores (Engel, 1978).
Os dados medidos devem ser os elementos essenciais da criac;ao dos modelos, gerando equac;aes que, para certas faixas de ocorrencia dos processos, sejam com pativelmente ajustaveis.
Entretanto, deve-se observar que, atualmente, 0 processo esta sendo revertido. Nao e s6 a biologia que se beneficia dos metodos da matematica, mas sim esta que inicia urn novo estagio de procura de problemas para 0 aprimoramento de suas teorias.
Acostumada a encontrar na fisica e na quimica suas situac; aes problematicas, a matematica tenta, agora, desenvolver metodologia para contemplar de maneira sa tisfat6ria as duas principais questaes relativas ao processo bio16gico : a complexidade e a irreversibilidade.
E desse movimento que este artigo trata, iniciando com algumas ideias a res peito do uso da teoria dos sistemas dinamicos em problemas de biologia, enfatizando suas limitac; aes e apresentando algumas alternativas te6ricas de soluc; ao de tais li mitac; aes.
Nessas situac; aes, os modelos dinamicos que geram comportamentos ca6ticos tornam-se extremamente convidativos, proporcionando uma eventual explicac;ao para a questao da complexidade.
Ao falar de complexidade, parece impossivel nao distinguir a complexidade fun cional da estrutural. Isto sera, ao menos tangencialmente, abordado neste artigo.
Os modelos probabilisticos e as equac;aes diferenciais estocasticas, largamente utilizados na modelagem de processos de difusao, serao tambem tratados e sua uti lidade discutida.
Por se tratar de um simples resumo, algumas não serão abordadas. A principal delas é a discussão do tratamento dos dados biológicos, bem como a descrição dos diversos métodos para sua coleta.
Noções sobre sistemas dinâmicos
o estabelecimento de equac; aes para modelar processos naturais e busca antiga do homem, e talvez tenha comec;ado a ter sucesso na proposic;ao das Leis de Newton da mecanica. Basta conhecer 0 estado inicial de urn sistema e todas as forc;as que nele atuam para que todo 0 comportamento futuro esteja univocamente determinado pela resoluc;ao das equac;aes provenientes de tais leis (Fiedler-Ferrara & Prado, 1994; Hirsh & Smale, 1974).
Essa natureza deterministica de tal metodologia, aplicada com sucesso a uma imensa quantidade de problemas reais, popularizou 0 sonho de matematizaQao do universo entre os cientistas. 0 obsessivo desej o do homem de prever e manipular 0 futuro encontrava em tais teorias a esperanQa de realizaQao.
Ao longo dos seculos XVIII e XIX, fisicos e matematicos aprimoraram 0 usa das Leis de Newton, desenvolvendo metodos eficientes para a resoluQao dos mais diver sos tipos de equaQaes diferenciais, originarias, fundamentalmente, da aplicaQao dos metodos de Newton aos problemas mecEmicos. Entretanto, isso praticamente nao atraiu os pesquisadores de outras areas para 0 usa de tais metodologias. Duas coisas pareciam faltar para compatibilizar essas ideias com a natureza que, efetivamente, nos rodeia : 0 imponderavel e 0 complexo.
Que espaQo sobraria para 0 imponderavel cotidiano das ciencias da cultura ou para 0 complexo cotidiano das ciencias biol6gicas? Como levar em consideraQao tais fatos nas equaQaes? E, mais ainda, as Leis de Newton consideram situaQaes total mente reversiveis, nao levando em conta as marcas que 0 tempo deixa em qualquer processo biol6gico ou cultural.
Como compatibilizar tais questaes e algo que ocupa 0 dia a dia dos fil6sofos da ciencia e dos pesquisadores de vanguarda das diversas areas.
Aqui, nenhum aspecto cultural sera discutido, tratando-se apenas de mostrar como algumas ferramentas pr6prias da matematica tem sido aplicadas com 0 intuito de contornar as dificuldades impostas pela complexidade e irreversibilidade biol6gica.
Nesse contexto, a teoria dos sistemas dinamicos, versao evoluida dos metodos de resoluQao de equaQaes diferenciais, desempenha papel fundamental que se origina na conjectura do inicio do seculo XX, devida a Poincare, de que sistemas mecanicos descritos por equac;aes de carater deterministico podem apresentar comportamentos totalmente imprevisiveis e, aparentemente, aleat6rios[4]
Essa conjectura, correta para sistemas nao lineares, com a aj uda dos metodos computacionais, produziu aquilo que se popularizou como teoria do caos, caso par ticular da teoria das bifurcac;aes dos sistemas dinamicos. A teoria de bifurcaQaes trata os sistemas dinamicos como familias de equaQaes diferenciais parametrizadas e observa que variaQaes nos parametros produzem mudanQas qualitativas nas soluQaes, sem que 0 formato original das equaQaes seja alterado.
Sao esses pontos que tem atraido a biologia te6rica em direQao a matematica, em particular a teoria dos sistemas dinamicos. As equac; aes podem, de alguma forma, levar em conta os comportamentos imponderaveis e complexos, e questaes como variabilidade, adaptaQao e ontogenese de processos talvez possam ser modeladas como influencias de parametros na qualidade das soluc;aes.
Aqui surge uma questao importante de uniformizaQao de linguagem. Entende se por parametro de um processo ou modelo, uma variavel cuja taxa de variaQao a ser considerada e desprezivel. Por outro lado, as chamadas variaveis de estado sao aquelas cuja taxa de variaC;ao nao pode ser desprezada no processo em estudo. Assim, uma me sma variavel de urn dado processo biol6gico pode ser considerada urn pa rametro ou uma variavel de estado, dependendo da escala temporal adotada. Esse e outro aspecto que complica 0 uso das ferramentas habituais de matematica nos processos biol6gicos. A necessidade de se trabalhar com escalas temporais discre pantes no estudo de urn mesmo processo ou modelo. Este artigo segue tentando abor dar, de maneira conceitual, os problemas supra descritos, dividindo-os nos seguintes t6picos :
• Complexidade estrutural e funcional sob 0 ponto de vista da teoria dos sistemas dinamicos.
• Variedade de escalas temporais sob 0 ponto de vista da teoria dos sistemas dina micos.
• 1rreversibilidade e a necessidade das abordagens termodinamicas.
• 1mprevisibilidade de comportamentos : equac;oes deteministicas e estocasticas.
Complexidade e materia que diz respeito a urn grande numero de ramos de pes quisa, como computac;ao, fisiologia, neurologia, fisica, quimica, engenharia, ciencias sociais e tantos outros, cuja citaC;ao excederia 0 numero de paginas disponiveis para este trabalho[5]
Recentemente, tomou-se ate algo de born-tom cientifico trabalhar como pes quisador das ciencias da complexidade. Porem, alguma matematica e necessaria para tomar as questoes mais claras e manipulaveis.
Ernbora a diversidade de aplicac;oes desses conceitos seja grande, algumas ideias relativamente precisas podem ser apresentadas, principalmente, distinguindo 0 que se denomina complexidade estrutural do que se denornina complexidade funcional.
Seja urn fen6meno natural qualquer e seja urn conjunto de variaveis que repre sente esse fen6meno em urn determinado instante. Alguem pode contestar, dizendo que seu problema e tao complexo que nao se pode, sequer, estabelecer 0 numero de variaveis que 0 seu estudo requer.
1sso nao e dificuldade. E possivel esperar por melhorias nas abordagens, ate que essa classe de representac;ao possa ser aplicada ao problema.
Assim, e possivel ter urn numero finito N de variaveis de estado descrevendo urn sistema obj eto de estudo e, quanto mais se conhece 0 comportamento desse con junto de variaveis, a medida que 0 tempo passa, mais se conhece sobre 0 sistema.
Utilizando urn pouco de formalismo, uma func;ao veto rial do tempo x(t) associa, a cada instante, urn conjunto de N numeros reais, descrevendo 0 estado do sistema. A complexidade estrutural esta associada a esse numero N. Quanto maior ele for, mais complexa sera a estrutura do sistema.
Entretanto, deve-se notar que complexidade estrutural nao implica, necessaria mente, comportamentos inesperados ou complicados. Caso, por exemplo, 0 sistema possa ser considerado linear, suas soluc;oes nao apresentarao nenhum aspecto inu sitado (Hirsh & Smale, 1974; Wiggins, 1990).
Ha uma questao mais profunda a ser discutida relacionada com os valores que cada componente da func;ao vetorial de estados pode assumir.
Para tanto, deve-se considerar que a cada componente Xi da func; ao vetorial de estados podem ser associados Nj soluc;oes de regime permanente diferentes. 1sto e, deve-se raciocinar que 0 sistema bio16gico e descrito por N func; oes do tempo Xl, X2,
......, XN, cada uma delas assumindo, respectivamente, Nl, N2, NN soluc;oes atra
toras possiveis.
A complexidade funcional esta associada ao produto dos numeros Nl, N2,.....
NN, uma vez que ele representa 0 numero global de soluc;oes atratoras para 0 sistema
como urn todo.
Combinando complexidade estrutural com complexidade funcional, tem-se a complexidade efetiva do sistema, do ponto de vista de seu comportamento dinamico. Essa e uma visao do problema que pode ser util a biologia : 0 sistema bio16gico modelado por uma equac;ao diferencial de ordem N, governada por parametros. Variac;oes nesses parametros, embora nao mudem a formulac;ao das equac;oes, introduzem mu
danc;as qualitativas nas soluc;oes atratoras, variando a complexidade do sistema.
Conforme foi discutido no item anterior, a teoria dos sistemas dinamicos nao lineares proporciona uma boa ferramenta para 0 tratamento de alguns problemas bio16gicos.
A utilizac;ao de tal teoria tern sido bem-sucedida nos problemas de competic;ao entre especies, da dinamica populacional, com 0 desenvolvimento de varios modelos sofisticados a partir das equac;oes de Lotka-Volterra[6]
Esses modelos adquiriram u rn grau de qualidade tao interessante que passaram a ser usados em todo tipo de questao que envolve competic;ao entre populac;oes, tais Esses modelos adquiriram urn grau de qualidade tao interessante que passaram a ser usados em todo tipo de questao que envolve competic;ao entre populac; oes, tais como sensibilidade bacteriana em hospitais e controle do estabelecimento de sono REM e nao-REM, a partir de disparos de neur6nios de ativac;ao e desativac;ao (Kura moto, 1980; Hobson, 1988).
Alem disso, em virtude de caracteristicas periodicas e aperiodicas dos processos biologicos, varios modelos usando osciladores proporcionam niveis de prediQao sur preendente em problemas de fisiologia, tanto animal como vegetal (Mittenthal & Baskin, 1992; Kuramoto, 1980).
Particularmente, essa familia de modelos tern se apresentado tao eficiente que ja da resultados de natureza clinica, em previsoes de epidemias, tratamento de doenQas periodicas e previsoes de patologias em individuos e populaQoes[7]
Apesar de tudo isso, todo 0 estudo realizado dessa maneira pressupoe processos dinamicos rapidos, modelados por equaQoes diferenciais ordinarias nao lineares, con siderando que algumas variaveis do processo assumem valores estaveis, passando a fazer 0 papel de parametros.
A visao cronobiologica do desenvolvimento e estabelecimento de ciclos ao longo da vida nao faz parte desta abordagem, necessitando incluir equaQoes diferenciais adicionais, que levem em conta dinamicas lentas, relacionadas com variaQoes de pa rametros ao longo do tempo.
Assim, parece que a teoria dos sistemas dinamicos e ferramenta relativamente satisfatoria para a explicaQao de fen6menos biologicos, uma vez que pode lanQar mao de equaQoes diferenciais com escalas temporais diferentes.
Entretanto, ha uma questao que nao esta resolvida : a irreversibilidade dos pro cessos biologicos. A teoria dos sistemas dinamicos trata de situaQoes em que 0 sen tido da seta do tempo e irrelevante e, portanto, e incompativel com os processos bio logicos reais[8]
Talvez a soluQao para isso fosse uma combinaQao da teoria dos sistemas dina micos com a termodinamica, por meio de urn enunciado adequado de sua segunda lei (Leff & Rex, 1990).
Outra opQao seria lanQar mao da teoria da informaQao de Shannon, construindo alguns conceitos do tipo entropia informacional, capazes de medir a influencia do tempo na organizaQao dos parametros do sistema biologico. Nesse ponto, a ideia de auto- organizaQao, tao popular entre os biologos, pode agrupar-se aos conceitos bio matematicos que podem emergir[9]
Apesar de todos os pontos positivos e todas as perspectivas de born usa das teorias matematicas discutidas anteriormente, resta ainda uma questao importante. Como modelar a imprevisibilidade nos processos biologicos, sua extrema sensibili dade as condiQoes intemas e do ambiente e, principalmente, a grande possibilidade de comportamentos que, embora parecidos, apresentam sempre uma variabilidade notavel?
A teoria dos sistemas dinamicos tenta dar uma resposta a essas questoes por meio do conceito de caos deterministico, baseado na conjectura de Poincare, ja citada. Sistemas descritos por equa<;oes deterministicas apresentam, em razao de suas nao linearidades, comportamentos sensiveis as condi<;oes iniciais.
Isto e, duas condi<; oes iniciais praticamente identicas produzem, ao longo do tempo, respostas completamente diferentes, introduzindo, portanto, a imprevisibili dade e variabilidade desejadas nos modelos. A esse fenomeno tern sido dado 0 nome de caos deterministico.[10]
Essa e uma maneira de explicar a questao da imprevisibilidade usando os mes mos fundamentos da mecanica classica, e lan<;ando mao de equa<; oes deterministicas. Ha, entretanto, uma corrente de pesquisadores fortemente inclinados a tratar 0 problema de imprevisibilidade biol6gica por meio das ideias OIiginarias da mecanica quantica, introduzindo formalismos estocasticos no trato dos problemas (Berg, 1991).
o ponto de encontro dessas duas linhas de raciocinio talvez seja a utiliza<; ao da teoria erg6dica, complementando a teoria de bifurca<; oes com urn tratamento proba bilistico dos parametros e dos estados, via equa<;oes diferenciais estocasticas (Haken, 1980).
Esse trabalho tentou apresentar, de maneira qualitativa, e sem recorrer a equa
<;oes, uma visao dos principais metodos da biomatematica, enfatizando a teoria dos sistemas dinamicos nao lineares, complementada com alguma ferramenta adicional, visando a contornar as dificuldades naturais impostas pela natureza dos process os bio16gicos.
Para a irreversibilidade, a segunda lei da termodinamica; para a diversidade de escalas temporais, os conceitos de dinamica rapida e lenta.
A complexidade, necessitando incorporar conceitos formais de organiza<; ao bio- 16gica e de sensibilidade as condi<; oes iniciais e de contorno, pode faze-Io pOI meio das ideias de caos deterministico e de abordagens quanticas.
Agrade<; o ao IEA-USP, ao Laborat6rio de Automa<;ao e Controle da EP-USP e ao Grupo Multidisciplinar de Ritmos Bio16gicos do ICB-USP, onde tenho encontrado respaldo para estudar biomatematica; e ao Grupo de Auto- Organiza<;ao e Complexidade do
CLE-HC da Unicamp, onde iniciei meu interesse pelo assunto.
PIOUEIRA, J. R. C. Biomathematics : methods and limits. TranslFormlAr;:ao (Sao Paulo), v. 19, p.141-149, 1996.
• ABSTRACT: This article tries to give a general vision of the mathematical methods used to model biological processes. There are two kin ds of methods: deterministics using dynamical systems theory and probabilistics, using stochastic differential equations. However, three pOints can not be neglected for biological processes: complexity, unpredictability and diversity of time scales.
• KEYWORDS: Dynamical systems; complexity; unpredictability; differential equations; classical mechanics; quantum mechanics; thermodynamic.
ATLAN, H. Entre 0 cristal e a fuma r;:a. Rio de Janeiro : Zahar, 1992. BAI-LIN, H. Chaos-II. Singapure: World Scientific Publishing Co., 1990.
BASSANEZI, R. C., FERREIRA JUNIOR, W. C. Equar;:oes diferen ciais. Sao Paulo: Harbra, 1988. BERG, H. C. Random Walks in Biology. New Jersey: Princeton University Press, 1991.
BOHM, D., PEAT, F. D. Scien ce, Order and Crea tivity. New York: Bantam Books, 1987. BLUMENFELD, L. A. Problems of Biological Physic. Berlin : Springer, 1980.
COVENEY, P., HIGHFIELD, R. The Arrow of Time. New York: Ballantine Books, 1990. CVITANOVIC, P. Universality in Chaos. 2. ed. Bristol : Adam-Hilger, 1989.
ENGEL, A. B. Elementos de biomatema tica. Washington, D.C. : Secretaria Geral da OEA, 1978 FIEDLER-FERRARA, N., PRADO, C. do. Ca os : uma introdw;:ao. Sao Paulo : Edgar-Blucher,
1994.
GLEICK, J. Chaos. London: Heinemann, 1988.
GOULD, S. J. Time 's Arrow Tim e 's Cycle. Cambridge : Harward University Press, 1987. HAKEN, H. Dynamics of Syn ergetic Systems. Berlin : Springer, 1980.
HIRSH, M. W., SMALE, S. Differential Equations, Dynamical Systems, and Linear algebra. Or- lando : Academic Press, 1974.
HOBSON, J. A. The Dreaming Brain. New York: Harper-Collins Publishers, 1988. HOLDEN, A. H. Chaos. New York: Princeton University Press, 1993.
KAUFFMAN, S. A. The Origins of Order. New York: Oxford University Press, 1993. KURAMOTO, Y. Chemical Oscillations, Wa ves Turbulen ce. Berlin : Springer, 1980.
LEFF, H. S., REX, A. F. Maxwell 's Demon. New Jersey: Princeton University Press, 1990. MITTENTHAL, J. E., BASKIN, A. B. Th e Principles of Organization in Organisms. Santa Fe :
Addison-Wesley Publishing Co., 1992.
MURRAY, J. D. Ma thematical Biology. New York: Springer, 1993.
OTT, E. Chaos in Dynamical Systems. New York: University Press, 1'993. PRIGOGINE, 1., STENGERS, 1. Order out of Chaos. New York: Bantam Books, 1984.
. Entre 0 tempo e a eternidade. Sao Paulo : Cia. das Letras, 1992.
RUELE, D. Chan ce and Chaos. New Jersey: Princeton University Press, 1991.
SHANNON, C. E., WEAWER, W. The Ma thematical Th eory of Comm unication. Chicago : Uni versity of IllinOis Press, 1949.
SOLOMON, M. E. Dinamica de popular;:oes. Sao Paulo : EPU, 1981.
STEWART, 1. Does God Play Dice. Cambridge, Mass. : Basil Blackwell, 1989.
THOM, R. Structural Stability and Morph ogenesis. Reading, Mass. : The Benjamin / Cummings Publishing Company, 1975.
THOMPSON, D. Sobre e1 crecimiento y la forma. Madrid: B lume Ediciones, 1980.
WEBER, B. H., DEPEW, D. J., SMITH, J. D. Entropy, Informa tion and Evolu tion. Cambridge, Mass. : MIT Press, 1988.
WIGGINS, S. In troduction to Applied Nonlin ear Dynamical Systems and Chaos. New York: Springer Verlag, 1990.
[1] Departamento de Engenharia Eletr6nica - EP-USP; IEA-USP - 05508-900 - Sao Paulo - SP.
[2] Holden, 1993; Cvitanovic, 1989; Mittenthal & Baskin, 1992; Blumenfeld, 1980; Ruele, 1991; Gleick, 1988.
[3] Mittenthal & Baskin, 1992; Engel, 1978; Bai-Lin, 1990; Kauffman, 1993.
[4] Mittenthal & Baskin, 1992; Kauffman, 1993; Weber et a!., 1988; Thompson, 1980; Thorn, 1975; Solomon, 1981.
[5] Holden, 1993; Solomon, 1981; Bassanezi & Ferreira Junior, 1988.
[6] Holden, 1993; Solomon, 1981; Bassanezi & Ferreira Junior, 1988.
[7] Ruele, 1991; Gleick, 1988; Bai-Lin, 1990; Stewart, 1989.
[8] Gould, 1987; Coveney & Highfield, 1990; Prigogme & Stengers, 1984.
[9] Prigogine & Stengers, 1984, 1992; Shannon & Weawer, 1949; Bohm & Peat, 1987; Atlan, 1992.
[10] Holden, 1993; Ruele, 1991; Gleick. 1988; Bai-Lin, 1990; Fiedler-Ferrara & Prado, 1994; Ott, 1993; Stewart, 1989.